|
|
 |
Προσοχή στα κωδικόνια
|
|
|
|
|
|
|
Το επιβεβαιώνει κάθε διπλωμάτης: Η επιτυχία στην επικοινωνία μπορεί να επηρεαστεί δραστικά από κάποιες λεπτές διαφορές σε επίπεδο γλώσσας. Επειδή δε το «γλωσσικό ιδίωμα» των ανθρώπινων κυττάρων θεωρούνταν ότι διέθετε πολύ περισσότερη ακρίβεια σε σχέση με τις χρησιμοποιούμενες διαλέκτους της ανθρώπινης επικοινωνίας, μια πρόσφατη ανακάλυψη εξέπληξε ακόμη και τους επιστήμονες που την πραγματοποίησαν: Ερευνητές στο Εθνικό Αντικαρκινικό Ινστιτούτο (NCI) των ΗΠΑ ταυτοποίησαν ανθρώπινη πρωτεΐνη η οποία αναπτύσσει δύο διαφορετικές διαμορφώσεις ανάλογα με μια λεπτή διαφορά στο γονίδιο που την κωδικεύει, αν και η εν λόγω διαφορά δεν θα έπρεπε να οδηγεί σε τούτη τη διαφοροποίηση ως προς το τελικό προϊόν. Με βάση το εύρημα αυτό, ίσως εξηγηθούν οι σημειούμενες αποκλίσεις στην απόκριση ορισμένων καρκινοπαθών στη χημειοθεραπεία που ακολουθούν· συγχρόνως, όμως, εγείρονται και νέα ερωτήματα αναφορικά με τις αποκαλούμενες σιωπηλές μεταλλάξεις.
Η Chava Kimchi-Sarfaty και ο Michael Gottesman διερευνούσαν το γονίδιο MDR1, το οποίο σχετίζεται με την αντοχή των νεοπλασματικών κυττάρων σε πολλά φάρμακα. Ειδικότερα, εξέταζαν στο MDR1 μεταλλάξεις γνωστές ως πολυμορφισμούς μονού νουκλεοτιδίου (SNP): Κάποιοι εξ αυτών δεν επέφεραν καμία αλλαγή στην αμινοξική αλληλουχία που κωδικεύεται από το εν λόγω γονίδιο, και έτσι οι επιστήμονες δέχονταν ότι η τελική πρωτεΐνη θα έμενε ανεπηρέαστη. Εντούτοις, σε μελέτες καρκινοπαθών, οι συγκεκριμένοι συνώνυμοι πολυμορφισμοί εξακολούθησαν να δείχνουν ότι μερικές φορές ασκούν επίδραση στην απόκριση του αρρώστου στην ακολουθούμενη φαρμακευτική αγωγή. «Τράβηξαν την προσοχή μας, διότι κυκλοφορούσαν τόσο πολλές δημοσιεύσεις, και μάλιστα με συχνά αντιφατικό περιεχόμενο», λέει η Kimchi-Sarfaty, «οπότε και ξεκινήσαμε να διερευνούμε το ζήτημα».
Έχοντας εστιάσει τη μελέτη τους σε τρεις χαρακτηριστικές συνώνυμες μεταλλάξεις, οι ερευνητές τού NCI εισήγαγαν σε κύτταρα ανθρώπου και πιθήκου εκδοχές τού MDR1 στις οποίες εμπεριέχονταν οι συγκεκριμένοι SNP. Δεδομένου ότι το γονίδιο κωδικεύει τη γλυκοπρωτεΐνη Ρ, ένα μεταφορέα με ρόλο αντλίας στην πλασματική μεμβράνη των κυττάρων μέσω της οποίας τα νεοπλασματικά κύτταρα εξάγουν τα ενεργά μόρια της χημειοθεραπείας, η ομάδα προχώρησε σε μετρήσεις ενεργότητας της εν λόγω αντλίας κατόπιν χορήγησης των κατάλληλων φαρμακευτικών μορίων στα ελεγχόμενα κύτταρα. Διαπίστωσαν, λοιπόν, μειωμένη λειτουργία σε όσα κύτταρα έφεραν έναν από τους SNP, και κατόπιν βρήκαν ότι η γλυκοπρωτεΐνη Ρ που συνέθεταν τα συγκεκριμένα κύτταρα δεν είχε τη φυσιολογική διαμόρφωση. Από περαιτέρω πειράματα αποκαλύφθηκε ότι και η σύνθεση της πρωτεΐνης πραγματοποιόταν με βραδύτερο ρυθμό ως προς τον συνήθως μετρούμενο, γεγονός που ώθησε τους ερευνητές να υποψιαστούν ότι στην περίπτωση αυτή ίσως να κρυβόταν ένα φαινόμενο γνωστό στο παρελθόν μόνο από μικροβιακά συστήματα: «Σκεφτήκαμε μήπως εδώ υπάρχει κάποιο πρόβλημα στη χρήση των κωδικονίων, καθώς φέρνουμε το σύστημα σε όρια εξάντλησης με το να επιδιώκουμε την αυξημένη έκφραση του MDR1», θυμάται η Kimchi-Sarfaty.
Μέσα στα γονίδια, τα κωδικόνια αποτελούν αλληλουχίες τριών νουκλεοτιδίων οι οποίες καθορίζουν τα αμινοξέα της κωδικευόμενης πρωτεΐνης. Με 64 δυνατούς συνδυασμούς των τεσσάρων αζωτούχων βάσεων του DNA ανά τριπλέτες να κωδικεύουν τα 20 αμινοξέα που απαντούν στη φύση, σημασιολογικά στη γλώσσα των νουκλεϊνικών οξέων το ίδιο αμινοξύ μπορεί να αντιστοιχεί σε πολλαπλά κωδικόνια. Τα διαφορετικά είδη οργανισμών χρησιμοποιούν συγκεκριμένα κωδικόνια συχνότερα έναντι κάποιων εναλλακτικών συνωνύμων, με αποτέλεσμα τούτη η μεροληπτική χρήση να αντανακλάται στη σχετική αφθονία των μορίων-μεταφραστών του κυττάρου που καλούνται μεταφορικά μόρια RNA (tRNA). Κάθε μόριο tRNA αναγνωρίζει συγκεκριμένο κωδικόνιο στο μετάγραφο ενός γονιδίου και επιδίδει το αντίστοιχο αμινοξύ στο ριβόσωμα όπου συντίθεται η αλυσίδα της κωδικευόμενης πρωτεΐνης. Όποτε εμφανιστεί στο ριβόσωμα κάποιο σπανιότερο κωδικόνιο, διατίθενται ενδοκυτταρικά για αυτό λιγότερα σύστοιχα μόρια tRNA, με αποτέλεσμα να επιβραδύνεται η ριβοσωματική λειτουργία.
Εξαιτίας της συνώνυμης μετάλλαξης στο MDR1, όπως διαπίστωσαν οι ερευνητές, προέκυπτε ένα όχι και τόσο κοινόχρηστο κωδικόνιο. Επειδή δε η σύνθεση της γλυκοπρωτεΐνης Ρ καθυστερούσε, η αναδίπλωση του πρωτεϊνικού μορίου οδηγούσε σε ακατάλληλη διαμόρφωσή του. Το ίδιο πρόβλημα παρατηρείται επίσης σε μικροοργανισμούς, όπως το Escherichia coli και η ζύμη της αρτοποιίας, όταν επιχειρούν να συνθέσουν το κωδικευόμενο προϊόν ενός εισαχθέντος γονιδίου το οποίο εμπεριέχει κωδικόνια σπανίως χρησιμοποιούμενα από τους μικροοργανισμούς.
Εντούτοις, έχουν καταγραφεί και περιπτώσεις κατά τις οποίες η χρήση ενός ασυνήθιστου κωδικονίου φαίνεται να επιβραδύνει την κατασκευή της πρωτεΐνης, έτσι ώστε να μεγιστοποιείται η αποτελεσματικότητα της πρωτεϊνικής αναδίπλωσης. Παραμένει, λοιπόν, ανοικτό το ερώτημα του κατά πόσον αποκαλύπτεται από τα συγκεκριμένα παραδείγματα ένα νέο επίπεδο πληροφορίας σχετικά με την ορθή τελική δομή της πρωτεΐνης που κωδικεύεται από μια γονιδιακή αλληλουχία. Ο David Baker, ο οποίος μελετά τη δυναμική της αναδίπλωσης των πρωτεϊνικών μορίων στο Πανεπιστήμιο της Ουάσινγκτον, θεωρεί ότι τούτες οι σπάνιες καταστάσεις είναι πιθανότερο να αντιπροσωπεύουν απλά ατυχήματα τα οποία αγνοήθηκαν από την εξέλιξη. «Σε μια τέτοια κατάσταση μάλλον δεν υπολανθάνει κάτι βαθύτερης σημασίας, ώστε να μπει στο στόχαστρο της φυσικής επιλογής», σημειώνει. Η ανθρώπινη γλυκοπρωτεΐνη Ρ, λόγου χάρη, είναι μεγαλομοριακή με πολλές επικράτειες, εξηγεί ο Baker, και «για μια μεμβρανική πρωτεΐνη που αναδιπλώνεται και συμπτύσσεται καθώς συντίθεται, φανταστείτε πως εάν την επιβραδύνετε, δεν θα πραγματοποιηθεί η αναδίπλωσή της κατά το σωστό πρότυπο».
Αν και από γονιδιωματικές αναλύσεις συνήθως επιβεβαιώνεται ότι στα θηλαστικά είναι ασήμαντη η εξελικτική επιλογή της προτίμησης σε κωδικόνια, κατά τον Laurence D. Hurst, του Πανεπιστημίου τού Μπαθ στην Αγγλία, μερικές φορές η επιλογή των κωδικονίων μπορεί ακόμη να ανιχνευθεί. Ως εκ τούτου, από τη χρήση των κωδικονίων θα μπορούσε να επηρεαστεί η ακρίβεια των ρυθμών μετάλλαξης ενός γονιδίου οι οποίοι εκτιμώνται βάσει της υπόθεσης ότι τα συνώνυμα κωδικόνια είναι «σιωπηλά» για την πρωτεΐνη. Το να αναγνωριστούν, λοιπόν, οι ποικίλοι μηχανισμοί μέσω των οποίων οι συνώνυμες μεταλλάξεις μπορεί να μην είναι πάντοτε ουδέτερες, σημείωνε ο Hurst σε μια πρόσφατη ανασκόπηση, «θα αποβεί σημαντικό για την κατανόηση και την πιθανή καταπολέμηση κάποιων νοσημάτων».
Σήμερα, η Kimchi-Sarfaty, εργαζόμενη στη Διεύθυνση Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ, έχει ήδη προχωρήσει στη διερεύνηση τρόπων με τους οποίους οι πολυμορφισμοί και ο προσεκτικός σχεδιασμός γονιδίων θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε βελτιωμένες εκδοχές των πρωτεϊνικών παραγόντων που μετέχουν στην πήξη του αίματος. Και παρατηρεί: «Αναμφίβολα οι άνθρωποι αγνοούσαν τις “σιωπηλές” μεταλλάξεις, τους ερευνητές όμως δεν τους συμφέρει πλέον να θεωρούν ότι το “συνώνυμο” μεταφράζεται σε σιωπή.»
|
|
|
|
|
|
