Βιολογία

Όταν ακόμα ήταν φοιτητής της ιατρικής στη Γερμανία, ο Stefan Feske μελετούσε δύο αδέλφια από την Τουρκία τα οποία εκ γενετής υπέφεραν από το λεγόμενο σύνδρομο της βαριάς συνδυασμένης ανοσοανεπάρκειας (SCIDS), μια σπάνια απειλητική για τη ζωή γενετική ασθένεια χαρακτηριστικό της οποίας αποτελεί η εξασθένηση του ανοσοποιητικού συστήματος. Ειδικότερα, στα εν λόγω αγόρια είχε διαπιστωθεί ότι το ανοσοποιητικό τους σύστημα δεν λειτουργούσε επειδή τα λεμφοκύτταρα Τ αδυνατούσαν να προσλαμβάνουν ασβέστιο. Τα αδέλφια αυτά παρείχαν στον Feske και τους συνεργάτες του τη μοναδική ευκαιρία να ιχνηλατήσουν μια σημαντική πρωτεΐνη με καίριο ρόλο στη διαδικασία της πρόσληψης, μελετώντας τη σε ανθρώπινα κύτταρα ήδη δυσλειτουργικά σε αυτή. «Σε κάθε αναζήτηση κάποιου υπαίτιου γονιδίου κάτι τέτοιο δεν είναι πάντοτε εφικτό», λέει ο Feske, ο οποίος σήμερα είναι αναπληρωτής καθηγητής παιδιατρικής στην Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Harvard.

Η έρευνα από τον Feske και τους Anjana Rao και Yousang Gwack ―συνεργάτες του πρώτου στο Harvard― ολοκληρώθηκε σχετικά πρόσφατα με την ανακάλυψη της πρωτεΐνης Orai 1, η οποία ίσως αποτελεί τμήμα του ιοντικού διαύλου που επιτρέπει την είσοδο ασβεστίου στα λεμφοκύτταρα Τ, βήμα απαραίτητο για την έναρξη της ανοσοαπάντησης του οργανισμού. Τα αποτελέσματα από τις ερευνητικές προσπάθειες της ομάδας δημοσιεύτηκαν πρόσφατα στο Nature και αντιπροσωπεύουν το επιστέγασμα ενός εικοσάχρονου ερευνητικού άθλου που αφορά την επονομαζόμενη ανοσιακή λειτουργία.

Επειδή η οδός σηματοδότησης στην οποία συμμετέχει τούτη η πρωτεΐνη έχει διατηρηθεί διαμέσου της εξέλιξης, τόσο οι δροσόφιλες όσο και ο άνθρωπος εξακολουθούν να συνθέτουν και να χρησιμοποιούν κατά τον ίδιο τρόπο πολλές από τις εμπλεκόμενες στην οδό πρωτεΐνες. Αναγνωρίζοντας λοιπόν αυτή την ομοιότητα, ο Gwack ―ο οποίος σήμερα εργάζεται ως ερευνητικός συνεργάτης στην παθολογία στο Harvard― ανέπτυξε έναν γενετικό έλεγχο σε δροσόφιλες συμπληρωματικά προς τις μελέτες τού Feske επί ασθενών. Μέσω της έκφρασης σε κύτταρα δροσόφιλας κάποιας ανθρώπινης πρωτεΐνης με καθοριστική σημασία, ο Gwack είχε τη δυνατότητα να αναζητήσει αυτό τον αδιόρατο δίαυλο ασβεστίου μέσα στο μικρότερο γονιδίωμα της μύγας. Από τα δεδομένα στις μύγες σε συνδυασμό με κάποια γενετική ανάλυση στο γενεαλογικό δέντρο των δύο αδελφών, η ομάδα οδηγήθηκε σε ένα γονίδιο το οποίο ήταν μεταλλαγμένο και στους δύο ασθενείς. Ο Gwack ονόμασε την κωδικοποιούμενη από το γονίδιο νέα πρωτεΐνη Orai 1, αντλώντας έμπνευση από την ελληνική μυθολογία και τις θεότητες Ώρες, οι οποίες κατά τον Όμηρο ανοιγοκλείνουν τις πύλες του ουρανού.

Μέσω των ιοντικών διαύλων διευκολύνεται η μετακίνηση συγκεκριμένων μορίων, όπως το ασβέστιο ή το κάλιο, εντός και εκτός κυττάρων. Επειδή οι πρωτεΐνες αυτές διασχίζουν την πλασματική μεμβράνη, συνιστούν ιδιαίτερα ελκτικό στόχο για την εύρεση νέων φαρμάκων. «Το πρόβλημα των περισσότερων φαρμάκων αφορά την αναγκαία είσοδό τους στα κύτταρα», λέει ο Feske. Και η είσοδος σε ένα κύτταρο σημαίνει υποχρεωτική διέλευση πέρα από τη μεμβράνη του, διαδικασία η οποία επιτελείται από τους ιοντικούς διαύλους.

Οι φαρμακευτικές εταιρείες ανά τον κόσμο πάντα αναζητούσαν ιοντικούς διαύλους με ειδικό ρόλο στο ανοσοποιητικό σύστημα, και ειδικότερα ένα δίαυλο ασβεστίου του οποίου η γενετική ταυτότητα διαφεύγει την προσοχή των ερευνητών επί μία σχεδόν εικοσαετία. Η ανακάλυψη της Orai 1, η οποία ίσως συνιστά υπομονάδα αυτού του περίφημου διαύλου ασβεστίου, αντιπροσωπεύει εντυπωσιακό εύρημα στο συγκεκριμένο πεδίο έρευνας. «Ο αντίκτυπος από το εύρημα θα είναι τεράστιος», σημειώνει ο Michael Xie, διευθυντής ερευνών τής Synta Pharmaceuticals στο Λέξινγκτον της Μασαχουσέτης, εταιρείας η οποία αναπτύσσει φάρμακα ικανά να αλληλεπιδρούν με τον εν λόγω δίαυλο ασβεστίου. «Η αναστολή αυτού του διαύλου θα μπορούσε να συνιστά μέσο επηρεασμού ή και χειρισμού της ανοσοαπάντησης».

Επειδή με αναστολείς αυτής της μοριακής διόδου θα συγκρατούνταν η ανοσοαπάντηση του οργανισμού, τα εν λόγω φάρμακα θα μπορούσαν να βρουν χρήση στην αντιμετώπιση ποικιλίας αυτοάνοσων νόσων ―οι οποίες εκδηλώνονται όταν το ανοσοποιητικό σύστημα στρέφεται εναντίον του ίδιου του οργανισμού―, όπως οι αλλεργίες και η ρευματοειδής αρθρίτιδα. Επιπλέον, οι επιστήμονες ευελπιστούν ότι περαιτέρω έρευνα με την Orai 1 θα οδηγήσει και σε βελτιωμένα φάρμακα που θα αποτρέπουν την απόρριψη μοσχευμάτων, η οποία λαμβάνει χώρα όταν το ανοσοποιητικό σύστημα κάποιου λήπτη επιτίθεται σε ιστό ή όργανο του δότη. Μέσω φαρμάκων τα οποία αλληλεπιδρούν με αυτό τον ανοσοεξειδικευμένο, καθώς φαίνεται, δίαυλο ασβεστίου θα ήταν δυνατόν να αποφεύγονται και ανεπιθύμητες ενέργειες όπως η νεφρική δυσλειτουργία και η νευροτοξικότητα, τις οποίες προκαλούν άλλα φάρμακα χρησιμοποιούμενα στις μεταμοσχεύσεις καθώς τα τελευταία αλληλεπιδρούν με μόρια σε αρκετούς τύπους κυττάρων.

Μέχρις ότου όμως οι επιστήμονες βεβαιωθούν για το ρόλο που επιτελεί η Orai 1, απαιτείται περισσότερο ερευνητικό έργο. Είναι πιθανόν, για παράδειγμα, η νεοανακαλυφθείσα πρωτεΐνη να μην αποτελεί συνιστώσα του ίδιου του διαύλου αλλά μάλλον τροποποιητή της δράσης του. Πάντως, ακόμη και αν αποδειχτεί ότι η Orai 1 αποτελεί διαμεμβρανική πρωτεΐνη, ίσως αντιπροσωπεύει μόνο μία από τις συνιστώσες που συγκροτούν το δίαυλο. «Αλίμονο, αν θεωρηθεί ότι η ιστορία έλαβε τέλος», παρατηρεί ο Gwack. «Ολόκληρο το πεδίο όχι απλώς απέκτησε θερμό ενδιαφέρον, αλλά μπορούμε να πούμε ότι φλέγεται πλέον».

Επιστημονικά Νέα - Αύγουστος, 2006